İlk defa Mardin’de görülen Timur ve ordusu ile savaşmış olan Melik Necmeddin İsa bir süre bu medresede hapsedilmişti.
Halk arasında Zinciriye Medresesi diye de anılan Sultan İsa Medresesi, doğu ve batı uçlarındaki dilimli kubbeleri ve doğu tarafına rastlayan yüksek anıtsal portali ile çok uzaklardan bile dikkati çekiyor.
Dikdörtgen ve geniş bir alanı kaplamakta olan yapı, iki kat üzerinde avlu, cami, türbe ve çeşitli ek mekânlardan meydana geliyor. Portalden girince yıldız tonozla örtülü bir bölüme çıkılıyor. Batısında ise cami ile birlikte avluya açılan bir koridor yer alıyor.
Koridorun güneyindeki cami mekânının ortasında mukarnaslı tromplu bir kubbe bulunuyor. Medresede; mihrabın etrafı kakma motiflerle işlenmiş, minberi de kesme taştan yapılmış. Avlunun batısındaki eyvandan ise türbe olduğu anlaşılan ve kubbe ile örtülü mekâna geçiliyor.
Zinciriye Medresesi'nin üst katı daha çok küçük oda mekânlarından oluşuyor. Bu odalar, bir zamanlar medresede okuyan kişilerin odacıklarıydı.
Medresenin mimarisindeki bir diğer önemli özellik ise ses sistemi. Mimari özelliği sayesinde hoparlör olmadan bütün medrese içi ve avlusunda duyulacak şekilde ezan okunabiliyor.
Aynı zamanda medreseye zamanında Nevşehir Kapadokya’dan getirilen taşlar sayesinde medresenin aydınlatması sağlanıyor.
Çok az sayıda ve mescidin tam ortasında bulunan taşlara az miktarda ışık tutulduğunda parlıyor ve içeriyi aydınlatıyor. Ve çatlamış olan taşlar hiçbir şekilde ışığı dışarıya geçirmiyor.
